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蒋卫课题组发表人多能干细胞制备胰腺β细胞综述
发布时间:2022-08-02  来源:  阅读次数:

 

糖尿病是世界流行性疾。跋熳攀谌说纳】。据国际糖尿病联盟最新统计(IDF Diabetes Atlas, 10th edition),全球有近5.37亿人患有糖尿。渲兄泄悄虿』颊呷耸痪影袷。糖尿病主要是由胰岛素分泌不足或者功能障碍引起,表现为异常的高血糖症状,同时会引发一系列的并发症,包括心血管疾。悄虿∩霾〉,严重甚至会:ι。

目前,针对糖尿病的治疗方法包括胰岛素注射或胰岛素增敏剂服用,以及胰岛移植。前者不能精确地调控血糖,后者受限于供体的短缺以及免疫排斥反应。人类多能干细胞(Pluripotent stem cell, PSC),具有自我更新能力和多向分化潜能,能够在体外大规模生产特定类型的细胞,包括胰腺β细胞和糖尿病其他相关细胞,在糖尿病治疗方面展现出广阔的应用前景。

近二十年来,利用人PSC制备胰腺β细胞已经取得了许多成就,一些I/II期临床试验也在进行中。202281日,亚愽全站/中南医院亚愽全站、教育部“免疫与代谢”前沿科学中心的蒋卫教授以及硕士研究生金雯雯在Cell Regeneration上发表综述“Stepwise differentiation of functional pancreatic β cells from human pluripotent stem cells”,其中概述了目前从人类多能干细胞分化产生胰腺β细胞的主要研究现状,重点介绍了每个分化阶段的基本分子机制及最新进展,并讨论了目前分化中存在的局限性及临床应用前景(https://cellregeneration.springeropen.com/articles/10.1186/s13619-022-00125-8)。

胰腺由原肠作用产生的定型内胚层发育而来。内胚层折叠形成原始肠管,随后前肠后部的背、腹芽出芽,生长并融合形成胰腺内胚层;胰腺上皮由多潜能祖细胞组成,分化形成外分泌和内分泌部分,其中胰腺β细胞由内分泌祖细胞进一步分化成熟产生(图1 A)。

基于胰腺发育过程中关键性的谱系特异性基因的表达模式,通过连续补充小分子和生长因子进行模拟,人PSC能够从多能性阶段向胰腺谱系发展,最终被导向为胰腺β细胞的命运。在体外分化过程中,人PSC首先被诱导分化为定型内胚层细胞(Definitive Endoderm, DE),随后分化产生胰腺前体细胞(Pancreatic Endoderm, PE),进一步经过胰腺内分泌祖细胞(Endocrine Precursor, EP)阶段,最终产生分泌胰岛素的胰腺β细胞(图1 B)。

1 从人多能干细胞PSC逐步分化获得胰腺β细胞

 

通过在各个分化阶段对信号通路或化学小分子的探索、对特定阶段细胞进行分选富集以及细胞培养体系的优化,人PSC定向分化为胰腺β细胞已经取得了巨大的进展,分化效率可达到40%-70%。然而,在实现稳定、高效分化等方面还需不断改进,分化过程中操纵的信号通路及其机制也需要进一步研究;同时,分化产生的β细胞成熟度相对较低,表现为葡萄糖响应下的胰岛素分泌能力较弱,是获得功能性胰腺β细胞需解决的关键性问题(图2)。此外,基于人PSC的胰腺β细胞替代治疗的临床转化仍然具有挑战性。高纯度大规模的胰腺β细胞的生产、移植物的长期生存和功能维持以及对病人免疫系统损伤的最小化,对于最终实现糖尿病细胞治疗至关重要。

2 PSC来源的胰腺β细胞功能成熟

 

利用人PSC分化来源的胰腺β细胞,补充间充质干细胞、血管内皮细胞等辅助细胞以提高胰腺β细胞的内分泌功能、维持胰腺β细胞生存以及促进胰岛类器官血管生成,同时借助生物材料构建人胰岛类器官(human islet organoids),为糖尿病治疗及疾病模型构建提供了有效的研究平台。此前,蒋卫课题组在Theranostics上发表综述论文“Making human pancreatic islet organoids: Progresses on the cell origins, biomaterials and three-dimensional technologies”,回顾了近20年来人胰岛类器官的发展史,总结了构建胰岛类器官过程中所应用的种子细胞、生物材料、3D工程技术的最新进展,并讨论和展望了人胰岛类器官构建的未来。

 

总体而言,人PSC体外逐步分化可高效产生具有一定功能的胰腺β细胞。关键的是,β细胞功能成熟的机制需要进一步探索,以获得与人类自身β细胞功能更近似的β细胞。以人PSC分化为基。徊焦菇ㄈ死嘁鹊豪嗥鞴,不仅有助于糖尿病的致病机理的研究和治疗手段的完善,同时也有利于推进对人类胰岛的生物学认识。

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